本书主要介绍大脑是如何从简单的早期胚胎成为地球上最复杂的生物结构的。本书内容涉及细胞如何变成神经元，如何控制细胞的增殖，如何调控它们变成的神经细胞的类型，神经元之间如何相互连接，如何在神经活动的影响下塑造这些连接，以及为什么有些神经元会凋亡等。本书还介绍了脑图谱以及特征脑图谱的发育，并有专门的章节阐述了经历依赖的发育，也就是大脑的可塑性。本书图文并茂，易于理解。

第2版序 第1版Building Brains：An Introduction to Neural Development出版以后的这6年中，许多重要的概念和技术上的进步使我们对神经系统发育有了更深入的了解。在第2版中，我们对本书进行了更新，包括特定领域的最新概念性突破，并增加了对可能在未来产生巨大影响的重大技术发展的新描述。技术的进步让我们能够快速有效地测序整个基因组和转录组，这使我们对正常和异常发育的遗传控制有了更多了解。除此之外，在公共数据库中，提供了正常和异常生物体的组织和细胞的基因组和转录组的大量数据，科学界可以使用新的计算方法对其进行分析。在第2版中，我们将介绍这些进展，并强调它们的潜力，以增进我们对人类发育和疾病的理解。我们以更多有关人类神经系统如何发育的背景作为补充，并展示了人类和其他物种神经发育之间的异同；描述了包括使用人类细胞进行培养的新方法，如生成类脑的结构，并在其中对正常和异常发育的机制进行建模和分析。转基因方法的进展，包括那些在特定时间、特定细胞中产生突变的方法，对我们了解人类细胞和模型生物体内发育的分子机制的能力产生了重大影响。我们将介绍这些方法及其为实验人员提供的机会。希望这些补充的内容不仅可以增加本书的实用性，还可以传达我们这些在该领域工作的人们所感到的兴奋感。为解决正常和异常大脑发育的深刻谜团做出重大贡献的机会从未如此之大。 借此机会，我们还提高了本书在第1版中让读者觉得理解困难的部分的清晰度。感谢所有提出建议并指出错误的人。感谢在爱丁堡上我们课程的本科生，他们提供了大量的反馈。 特别是，Natasha Anstey所提供的详细评论远远超出了我们的预期，谢谢！我们还要感谢Natasha Price帮助我们制作视频来解释棘手的主题（您可以使用二维码在相关网站上找到它们），并描绘了第1章中提到的某些生物的原始图样。感谢Wiley所有帮助我们出版这本书的人，特别是Mindy Okura-Marszycki、Rebecca Ralf和Ramprasad Jayakumar。 David J. Price Andrew P. Jarman John O. Mason Peter C. Kind 2017年6月 第1版序 几年前，我们开始在爱丁堡大学教授一门新课程，目的是激发中年级的大学生思考，试图让他们理解神经系统的挑战性和兴奋性。我们并未着手涵盖所有可能的内容，取而代之的是，选择了我们认为理解得最好或最有趣的示例部分，这些示例说明了遗传指令如何结合其他细胞和发育中生物环境的信息来控制发育事件。我们使用了神经发育各个阶段的示例，从最早的胚胎开始，到完善、成熟的功能结构。我们选择了脊椎动物和无脊椎动物的研究来阐明关键的发现，这些发现对发育机制提供了最大的洞察力，并且可以推论到许多甚至所有动物物种。我们写这本书的主要原因之一是将我们所教的材料汇集成一个单一的文本，这可能会吸引其他地方修读类似课程的学生。 我们还向许多其他学生讲授这些主题：有些是高年级的本科生，有些是在攻读医学学位的中年级学生，有些则是研究生。尽管这些学生的水平更高，但其中许多人很少或没有接受过几个关键学科，如胚胎学、神经科学、遗传学和分子生物学中一项或多项的培训。越来越多的具有数学、物理学或计算机科学背景的学生学习发育神经生物学。因此，我们必须在假设学生们没有大量生物学知识的情况下讲授我们的主题。这也是我们写这本书的另一个原因，为那些在本领域或相关领域几乎没有或没有先验知识的学生提供一个易于学习但严谨的神经发育机制介绍。 编写本书的第3个原因是为学生提供许多令人难忘的、丰富多彩的发育机制插图，以及促成这些发现的实验介绍。神经发育是生物学的一个高度可视化的分支：对结构进行的实验通常可以在没有很大技术难度的情况下进行。正如我们的一位学生所指出的那样，神经发育的真正问题是需要理解遗传学、分子生物学、生物化学和生理学，然后将其全部应用于4个方面。在本书中，我们试图在开头部分描述胚胎发育的基本三维解剖结构，然后利用这些信息来帮助读者适应其余各章的内容，以解决这一令人生畏的艰巨任务。 最重要的是，我们希望读者能发现我们的书清晰有趣，并且希望它能成功传达出我们对该学科的热情。如果读者受到启发而更深入，例如，继续阅读一本有关神经发育的、内容更详细的书籍，那我们的主要目标之一就实现了。 感谢帮助我们的所有人。许多评论员（有些是匿名的）发表了非常有建设性的评论：特别感谢Patricia Gaspar、Frank Sengpiel、Ian Thompson、Tom Pratt、Alex Crocker-Buque、Valentin Nagerl和David Willshaw。感谢我们的本科生给我们提供了宝贵的反馈。感谢Gillian Kidd、Julie Robinson、Anna Price和Natasha Price为插图提供的帮助；非常感谢Gillian在封面图方面的出色工作。感谢SianJarman的帮助和见解，以及Nicky McGirr和我们的出版商的耐心和支持。 最后，我们还想听听您的想法及本书是否有需要改进的地方，欢迎在Facebook上的Building Brains页面上与我们联系。 David J. Price Andrew P. Jarman John O. Mason Peter C. Kind 2010年8月

第1章 研究神经发育的模型和方法 001 1.1 什么是神经发育？ 001 1.2 为什么研究神经发育 002 1.2.1 当前对神经发育的认识尚不明确 002 1.2.2 对人类健康的影响 003 1.2.3 对未来技术的影响 004 1.3 有助于理解神经发育机制的关键进展 005 1.4 无脊椎动物模型 005 1.4.1 果蝇 005 1.4.2 线虫 009 1.4.3 其他无脊椎动物 012 1.5 脊椎动物模型 012 1.5.1 青蛙 012 1.5.2 鸡 013 1.5.3 斑马鱼 013 1.5.4 小鼠 015 1.5.5 人类 022 1.5.6 其他脊椎动物 024 1.6 观察与实验：研究神经发育的方法 025 1.7 小结 026 第2章 神经发育解剖学 027 2.1 神经系统从胚胎神经外胚层发育而来 027 2.2 描述胚胎结构的解剖术语 028 2.3 无脊椎动物线虫的发育 029 2.3.1 秀丽隐杆线虫（C.elegans） 029 2.3.2 果蝇（Drosophila） 031 2.4 脊椎动物神经外胚层发育及神经胚形成 033 2.4.1 青蛙（Frog） 033 2.4.2 鸡（Chick） 036 2.4.3 斑马鱼（Zebrafish） 038 2.4.4 小鼠（Mouse） 038 2.4.5 人（Human） 045 2.5 脊椎动物的次级神经胚形成 049 2.6 无脊椎动物和脊椎动物外周神经系统的形成 050 2.6.1 无脊椎动物 050 2.6.2 脊椎动物：神经嵴和基板 051 2.6.3 脊椎动物：感觉器官的发育 053 2.7 小结 054 第3章 神经诱导：细胞间信号如何决定细胞命运的一个例证 056 3.1 什么是神经诱导 056 3.2 特化与定型 057 3.3 神经诱导的发现 057 3.4 近期的突破：鉴别介导神经诱导的分子 059 3.5 果蝇神经诱导机制的保守性 062 3.6 默认模型之外——神经诱导涉及的其他信号通路 064 3.7 信号传导：细胞如何对细胞间信号做出反应 068 3.8 细胞间信号调节基因表达 069 3.8.1 转录调控的一般机制 070 3.8.2 参与神经诱导的转录因子 072 3.8.3 转录因子控制哪些基因 075 3.8.4 基因功能也能通过其他机制得到调控 078 3.9 发育的本质：细胞间和细胞内信号的复杂相互作用 080 3.10 小结 080 第4章 神经外胚层的形成 082 4.1 神经系统的区域性形成 082 4.1.1 成形素决定基因表达的模式 083 4.1.2 发育是逐步完成的 085 4.2 果蝇中枢神经系统AP轴的形成 086 4.2.1 从信号分子梯度到转录因子表达区域 086 4.2.2 外胚层分化产生体节 088 4.2.3 编码体节身份特征——同源异形盒基因 089 4.3 脊椎动物中枢神经系统AP轴的形成 091 4.3.1 Hox基因是高度保守的 092 4.3.2 初始AP轴信息来源于中胚层 093 4.3.3 调控前脑区形成的基因 095 4.4 果蝇局部的形成：体节内神经形成的细化 097 4.4.1 果蝇体节边界处的体节信号为其提供了AP轴位置信息 098 4.4.2 果蝇背腹轴（DV）的形成 100 4.4.3 神经干细胞的身份信息来自AP和DV轴形成中信息的整合 102 4.5 脊椎动物神经系统的区域构建 103 4.5.1 在脊椎动物大脑中，AP轴边界组织了局部区域的构建 103 4.5.2 脊椎动物CNS中DV轴的形成 105 4.5.3 信号梯度驱动DV轴的形成 106 4.5.4 SHH和BMP是神经管DV轴前体结构域的成形素 107 4.5.5 AP轴和DV轴构建信息的整合 108 4.6 小结 110 第5章 神经发生：神经细胞的产生 111 5.1 神经细胞的产生 111 5.2 果蝇的神经发生 112 5.2.1 原神经基因促进神经定型 112 5.2.2 侧向抑制：Notch信号抑制定型 115 5.3 脊椎动物中的神经发生 117 5.3.1 原神经基因是保守的 117 5.3.2 在脊椎动物CNS中，神经发生与放射性胶质细胞有关 118 5.3.3 在脊椎动物CNS中的原神经因子和Notch信号 120 5.4 神经亚型身份的调控 122 5.4.1 不同的原神经基因——不同的神经发生方案 122 5.4.2 转录因子的组合控制形成神经元的多样性 123 5.5 在神经发生过程中细胞增殖的调控 125 5.5.1 促进细胞增殖的信号 125 5.5.2 神经发生过程中的细胞分裂模式 126 5.5.3 在果蝇中不对称细胞分裂需要Numb 128 5.5.4 脊椎动物神经发生中非对称细胞分裂的控制 130 5.5.5 在脊椎动物中，分裂模式被调控以产生大量的神经元 132 5.6 神经身份的时序调控 135 5.6.1 神经细胞诞生的时间对于神经身份的确定是重要的 135 5.6.2 细胞出生时间决定神经元的空间分布模式 136 5.6.3 出生时间如何影响一个神经元的命运 138 5.6.4 果蝇神经干细胞中的时间控制内在机制 138 5.6.5 在哺乳动物大脑皮层中细胞的出生日期、神经元分层和性能 140 5.7 我们为什么需要了解神经发生？ 144 5.8 小结 144 第6章 神经元形态的发育 146 6.1 两种特殊类型的神经元分支 146 6.1.1 轴突和树突 147 6.1.2 成熟的轴突和树突内的细胞骨架 148 6.2 生长中的神经突 150 6.2.1 神经突的延伸源自其端的生长 150 6.2.2 生长锥的动力学机制 151 6.3 神经突的生长阶段 152 6.3.1 体外培养的海马体神经元中神经突的生长 152 6.3.2 体内的神经突生长 154 6.4 神经突的生长受神经元周围环境的影响 155 6.4.1 细胞外诱因的重要性 155 6.4.2 细胞外信号促进或抑制神经突生长 156 6.5 生长锥中的分子应答 158 6.5.1 细胞内信号转导的关键事件 158 6.5.2 小G蛋白是神经突生长的关键调控因素 158 6.5.3 效应分子直接影响微丝动力学 161 6.5.4 其他神经突延伸过程的调控 162 6.6 沿轴突的主动运输对于生长十分重要 162 6.7 神经元极性的发育调控 163 6.7.1 轴突特化过程中的信号 163 6.7.2 轴突唯一性的保障 165 6.7.3 哪一个神经突将成为轴突？ 166 6.8 树突 167 6.8.1 树突分枝的调控 167 6.8.2 树突分枝的自我回避 168 6.8.3 树突域平铺 170 6.9 小结 170 第7章 神经元迁移 172 7.1 在神经系统的形成过程中许多神经元都会进行远程迁移 172 7.2 如何观察神经元迁移？ 173 7.2.1 观察活体胚胎中神经元的迁移 173 7.2.2 观察培养组织中的神经元迁移 173 7.2.3 间接追踪细胞迁移的方法 176 7.3 主要迁移模式 180 7.3.1 由支架引导神经元迁移 180 7.3.2 神经元的群体迁移 182 7.3.3 神经元的单独迁移 184 7.4 迁移的起始 185 7.4.1 神经嵴细胞迁移的起始 186 7.4.2 神经元迁移的起始 187 7.5 如何将迁移细胞引导到目的地？ 188 7.5.1 秀丽隐杆线虫神经元的定向迁移 188 7.5.2 神经嵴细胞迁移的引导 189 7.5.3 斑马鱼中神经前体细胞在侧线发育中的导向 191 7.5.4 放射状胶质纤维的导向 192 7.6 移动 195 7.7 运动结束——迁移的终止 198 7.8 胚胎大脑皮层包含放射状和切向迁移的细胞 200 7.9 小结 202 第8章 轴突导向 203 8.1 许多轴突穿越长而复杂的路径 203 8.1.1 轴突如何被引导至靶点 203 8.1.2 生长锥 205 8.1.3 分解旅程——中间目标 206 8.2 接触引导 208 8.2.1 行动中的接触引导：先驱者和追随者、成束和解束 208 8.2.2 Eph和ephrin：起接触引导作用的多功能细胞表面分子 211 8.3 趋化性——通过可扩散的诱导因子引导轴突 212 8.3.1 Netrin——在腹中线表达的一种趋化诱因 214 8.3.2 Slit蛋白 217 8.3.3 信号素 217 8.3.4 其他轴突导向分子 218 8.4 轴突如何在选择点改变它们的行为 218 8.4.1 连合轴突一旦穿过底板就会失去对netrin的吸引力 218 8.4.2 综合分析——诱导因子及其受体在腹侧中线处协调指导连合轴突寻路 221 8.4.3 穿越中线后，连合轴突朝向大脑投射 225 8.5 少量诱导因子如何引导大量轴突 226 8.5.1 多个轴突路径遵循同一引导线索 227 8.5.2 诱导因子及其受体之间的相互作用可以被辅助因子改变 227 8.6 一些轴突可能通过不同机制在非常短的距离内形成特定连接 228 8.7 生长锥在响应诱导因子方面具有自主性 228 8.7.1 生长锥与细胞体分离后仍然可以导航 228 8.7.2 生长锥的局部翻译 229 8.8 转录因子调控轴突的引导决策 230 8.9 小结 232 第9章 神经系统发育中的生与死 233 9.1 正常发育过程中细胞死亡的发生和生理意义 233 9.2 细胞死亡的两种主要方式：凋亡或坏死 235 9.3 无脊椎动物的研究揭示了很多关于细胞如何自我毁灭的信息 238 9.3.1 启动阶段 239 9.3.2 死亡阶段 240 9.3.3 吞噬阶段 240 9.4 线虫中调控程序性细胞死亡的大部分基因在脊椎动物中是保守的 241 9.5 神经发育过程中程序性细胞死亡发挥重要作用的例子 243 9.5.1 早期祖细胞群中的程序性细胞死亡 243 9.5.2 程序性细胞死亡对神经系统的性别差异有所贡献 244 9.5.3 程序性细胞死亡会移除已完成其使命的暂时功能细胞 246 9.5.4 程序性细胞死亡的数量与相互作用的神经组织中的细胞 数量相匹配 250 9.6 神经营养因子是细胞存活和死亡的重要调控因子 252 9.6.1 神经生长因子 254 9.6.2 细胞因子 254 9.7 电活动在调节程序性细胞死亡中的作用 256 9.8 小结 256 第10章 脑图谱的形成 258 10.1 什么是脑图谱 258 10.2 脑图谱的类型 259 10.2.1 粗略图 260 10.2.2 精细图 261 10.3 脑图谱的形成原理 263 10.3.1 发育过程中的轴突有序生长 264 10.3.2 图谱的形成理论 266 10.4 粗略图的发育：皮质区 267 10.4.1 图谱源假说与皮层源假说 267 10.4.2 皮层区的空间位置 267 10.5 精细图的发育：拓扑图 269 10.5.1 视网膜通路 269 10.5.2 化学亲和假说 271 10.5.3 ephrins在小鸡视顶盖中起分子编码作用 273 10.6 脑图谱发生碰撞时，来自多个结构的输入 275 10.6.1 从哺乳动物的视网膜到皮层 276 10.6.2 活动依赖性眼特异性分离：视网膜波的作用 277 10.6.3 眼优势带的形成 280 10.6.4 眼优势带是由丘脑皮层轴突的向内生长形成的 281 10.6.5 神经活动和眼优势带的形成 282 10.6.6 感觉图谱的整合 282 10.7 特征图的发育 283 10.7.1 视觉系统中的特征图 283 10.7.2 经验在方位图和方向图形成中的作用 286 10.8 小结 287 第11章 功能属性的成熟 288 11.1 神经元是可兴奋的细胞 289 11.1.1 引起细胞兴奋 290 11.1.2 神经元的电学特性 290 11.1.3 内在神经生理学调控 293 11.2 发育中的神经元兴奋性 294 11.2.1 神经元兴奋性在发育过程中发生显著变化 295 11.2.2 早期动作电位由Ca2+驱动，而不是Na+ 295 11.2.3 在突触形成前，神经递质受体调节兴奋性 297 11.2.4 GABA受体的激活使兴奋变为抑制 297 11.3 由神经元兴奋性调节的发育过程 299 11.3.1 电兴奋性可调节神经元的增殖和迁移 299 11.3.2 神经元活动和轴突导向 301 11.4 突触生成 302 11.4.1 突触 302 11.4.2 树突的电学特性 304 11.4.3 突触生成的阶段 305 11.4.4 突触特异化和诱导（Synaptic specification and induction） 306 11.4.5 突触形成 310 11.4.6 突触选择：稳定和消退 311 11.5 树突棘生成 312 11.5.1 树突棘形态和动力学 314 11.5.2 树突棘的理论 315 11.5.3 树突棘生成的小鼠模型：weaver突变体 317 11.5.4 树突棘发育的分子调节剂 318 11.6 小结 319 第12章 依赖于经验的发育 320 12.1 经验对视觉系统发育的影响 321 12.1.1 双眼看世界：皮层细胞的眼优势 321 12.1.2 视觉经验对眼优势的调节 323 12.1.3 竞争会调节依赖于经验的可塑性：黑暗饲养和斜视的影响 324 12.1.4 解剖结构发生变化前眼优势的生理变化 326 12.1.5 协作的双眼交互作用和视觉皮层可塑性 329 12.1.6 发育可塑性的时机：敏感期或关键期 331 12.1.7 发育中视觉系统的多个敏感期 332 12.2 经验如何改变功能性连接 334 12.2.1 可塑性的细胞基础：突触增强和减弱 334 12.2.2 单眼被剥夺引发突触权重变化的时间进程 337 12.2.3 诱发LTP/LTD的细胞和分子机制 339 12.2.4 调节LTP/LTD的表达和依赖于经验的可塑性的突触变化 341 12.2.5 再可塑性 345 12.2.6 脉冲时间依赖的可塑性 345 12.3 可塑性的细胞基础：抑制型网络的发育 348 12.3.1 抑制有助于单眼剥夺效应的表达 349 12.3.2 抑制通路的发育调节单眼剥夺敏感期的时间进程 350 12.4 稳态可塑性 351 12.5 结构可塑性和细胞外基质的作用 354 12.6 小结 355 术语表 356